5001拉斯维加斯

人类心脏从胚胎发育的第三周开始跳动，至死方休。

然而
，作为一个要工作几十年甚至上百年的人体“发动机”，心脏却几乎没有自我修复能力，一旦遭遇心梗、心力衰竭等疾病，很难恢复如初
，这严重影响了患者的预后生活，也为二次复发埋下了隐患
。

为了实现心脏再生，一些学者开始研究细胞替代疗法，即利用干细胞衍生心肌细胞（CM）
，去弥补心脏已受损的部位
。从理论上

，这个预设无懈可击
，但具体操作时
，研究者却发现移植后存在心肌细胞存活率较低与室性心动过速的情况。

对此

，来自美国威斯康星大学麦迪逊分校、中国台湾中央研究院和中国台湾大学的研究者在深度探索“不成功”的原因后，开创性地将实验室中培养的诱导多能干细胞（iPSC）衍生的CM与血管内皮（EC）细胞组合成了一个新疗法。

当这个组合被移植到小鼠模型和非人灵长类动物体内时，iPSC-CMs显示出进一步成熟且存活的状态，并成功改善了缺血性心脏损伤后的心脏功能，为未来心脏病治疗临床应用提供了一条充满希望的途径。

△文章具体发布于《CIRCULATION》（影响因子：37.8）2023年10月

解决问题要从源头开始，是什么让衍生CM移植效果不佳？

在翻阅
、总结众多研究后，研究者发现
：室性心律失常通常与移植物中未成熟CM的内在自动性有关
，而细胞存活率低则与血管形成不足
，目标区域缺乏氧气和营养供应脱不了干系
。

以此推测，干细胞的心脏再生治疗要成功需要满足两个条件：成熟的CM和建立维持细胞生命的血运
。

△心肌细胞成熟特征

基于此
，跨国合作的研究者们将目光放在了EC之上——早就有报道显示，这类心脏中含量最为丰富的细胞能促进CM在培养中的存活与成熟。他们假设：EC能在体外促进CM成熟
，且在共同移植到体内后能进一步促进CM成熟和移植血管化，最终使得心脏功能恢复。

为了验证这个猜想
，研究者选择同基因人类诱导多能干细胞（iPSC）衍生CMs与ECs，之所以未采用胚胎干细胞（ESC）
，是因为iPSC有着类似的全能分化性
，也不存在伦理道德争议
。

除此以外，ESC衍生物常面临着对宿主免疫排斥的易感性，只能靠免疫抑制剂或免疫缺陷动物等进行“改良”，因此，没有此类“烦恼”的自体iPSC往往是更安全的选择。

经由iPSC衍生的ECs与CMs会被一同培养，拥有一个CMs单独培养的对照组。一段时间后
，研究者观察到
，经过共培养的CMs在平均肌节长度、钙上冲程斜率和钙下冲程
，τ衰变
、线粒体形态等方面均优于单独培养的CMs
。这些结果证明：通过细胞间的直接接触
，ECs能在结构和功能上促进共培养中CMs成熟。

△与ECs共培养促进了CMs的成熟

接下来，iPSC-ECs与iPSC-CMs被联合移植到16只心肌梗死小鼠的体内，手术21天后
，有15只小鼠体内仍具有人类移植物的阳性信号，而只注射CMs组中

，只有3/4的小鼠体内有移植物存活。且对比移植物尺寸，联合治疗的要比单独治疗大2倍——这些都是EC联合注射能提高CM存活率的有力证据。

存活下来的iPSC-CMs也在iPSC-ECs的帮助下进一步成熟（包括结构和功能）。更让研究者惊喜的是
，它们能在提高新生血管密度、限制纤维化和降低心律失常发生几率的情况下
，更好地改善小鼠的心脏功能。

类似的事情也在非人灵长类动物身上复现——联合移植显著增加了移植物的大小和脉管系统，并改善了动物缺血再灌注后的心脏功能

。

△ECs与CMs联合移植可改善非人类灵长类动物缺血-再灌注损伤后的心脏功能

总体而言，实验结果“回应”了跨国合作者的假设，他们提出的使用同基因iPSC-CM和iPSC-EC治疗缺血性心脏病的新型细胞疗法，或能破除现有的细胞移植困境
，为患者提供更有效和安全的心脏治疗方式。

对此，论文通讯作者、中国台湾中央研究院生物医学科学研究所研究员Patrick Hsieh表示：作为一名专注于转化研究的心脏外科医生，这项新研究最令人兴奋的地方在于它可能对心脏病治疗（尤其是心脏功能和组织再生方面）产生深远影响
，这让我对心血管医学的未来充满希望
。”

心脏再生疗法从诞生伊始
，就被认为是替代心脏移植的潜力方法

，但由于后期发现移植存在心率失常风险，各国的科学家展开了新一轮的探索
，5001拉斯维加斯搜寻了其中有进展的研究与大家分享
。

日本信州大学和庆应义塾大学医学院的方法是将人类iPSC衍生为心肌细胞
，并从培养物中仔细提取和纯化心脏球体（心脏细胞的三维簇）

。实验中，他们将心脏球体（大约6×107个细胞）注射到食蟹猴体内
。

他们发现，这种iPSC衍生的心脏球体可以很容易地运输和注射到心脏受损区域，在促进其心脏的再生和功能恢复的同时，诱发心律失常的概率极低。有望成为心脏再生疗法的新选择
。

而在地球另一边，德国Trias i Pujol（IGTP）研究所联合西班牙Banc de Sang i Teixits (BST)则是利用脐带间充质干细胞与组织供体的心包膜构建了一种生物植入物PeriCord 
，在植入人体后，PeriCord展现出安全性及显著的免疫调节特性
，或可调节心肌修复
，改善预后
，并有减少梗死面积的潜能。

△PeriCord心脏生物植入物
，来源：IGTP

而在2023年，杜克-新加坡国立大学医学院的研究人员尝试基于层粘连蛋白（一种在细胞与其周围结构的相互作用中起主要作用的蛋白质）来将多能干细胞诱导分化为心肌祖细胞（CCP），经此特殊培养后的细胞在被植入心肌梗死的猪心脏后
，没有显示出与心率失常相关的异常，而是出现了心室壁厚度显著改善，梗死面积减小的积极效果。

华盛顿大学医学院的科学家则是通过复杂的CRISPR基因编辑系统测试，专门培育出了一种不会导致心律失常的干细胞——美杜莎
，这些干细胞在被敲除三个去极化基因、激活一个复极基因后，衍生的心肌细胞会像成人心肌一样电静止

，只有给予电信号时，它们才会收缩
，而这个方案也被认为是治疗心肌梗死的潜力方案。

△华盛顿大学医学院的科学家们正在培育一种新型干细胞系

可以看出，全球研究者都在为攻克移植障碍而努力，而随着人们最终翻越这一座高山
，相信5001拉斯维加斯会迎来心脏类疾病治疗的新纪元，到那时，久久盘踞世界死因之首的病症将不再可怕，而病患们也将真正“安心”。