5001拉斯维加斯

CAR-T展现良好疗效的同时也伴随着不良事件的发生风险，其中最受关注的是细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）
。是否可以考虑通过优化患者治疗路径以减少这些不良事件的可能性，包括在患者识别、单采、淋巴细胞清除和CAR-T细胞输注等环节采取措施
，并探索风险预测模型以帮助预测和管理这些风险。

一项多中心、回顾性、观察性研究
，纳入258例R/R LBCL患者，探讨CAR-T治疗后的造血重建模式和预测标志物
。使用CAR-HEMATOTOX评分预测与CAR-T治疗相关的不良事件，结果显示
：CAR-HEMATOTOX评分可识别CAR-T回输后97%的伴再生障碍特征的患者²。

Greenbaum U等对接受Axi-cel治疗LBCL患者的CRS和ICANS累积发生率进行分析

，EASIX-F模型预测CRS
，EASIX-FC模型预测ICANS。结果表明

：清淋化疗前测量的EASIX评分与Axi-cel治疗LBCL后的CRS、ICANS发生率和严重程度相关³
，即EASIX评分有助于识别CRS、ICANS高风险患者群体。

目前正在探索多种手段用于减少CRS的严重程度
，包括：直接靶向T细胞、目标细胞掩蔽


、激酶抑制剂
、直接抗细胞因子（降低细胞因子水平和免疫效应细胞活性、IFN-γ抑制剂、IL-6/IL-6R抑制剂
、IL-1受体激动剂）等
。

导致神经毒性的机制
：1）CRS；2）CAR-T细胞可能靶向大脑中的CD19+细胞
，增加血脑屏障的渗透性；3）系统性炎症激活内皮细胞
，增加血脑屏障通透性；4）白介素1介导的神经元死亡。因此
，针对神经毒性的干预措施包括：干预CRS的抗细胞因子、内皮细胞损伤/血脑屏障保护等，旨在减少CAR-T细胞疗法中的神经毒性，提高安全性。

CAR-T回输后的随访监测是不良事件（AEs）管理的重要组成部分
，患者在CAR-T输注后可以进行家庭护理和远程监测，即利用可穿戴设备和远程监测工具，使患者能够在家庭环境中接受一定程度的监测，便于实现门诊应用
。门诊应用可拓宽CAR-T治疗的可及性
，优化医疗资源配置，克服床位数的限制。

CAR-T远程患者监测项目包括CRS、神经毒性、感染、体能失调/脱水等。使用该类工具可以提高患者的依从性，并预测早期入院的可能性。

研究显示，在HBO干预的情况下，联合CPM可以改善门诊CAR-T患者复发率^4,5。使用远程患者监测可以帮助识别变化的早期迹象
，从而更有效地利用门诊就诊。强调远程监测在优化患者护理和资源分配中的重要性，并指出其在提高治疗效率方面的潜力
。

适合门诊治疗的患者应具备肿瘤包块小
、乳酸脱氢酶水平正常
、无症状且肿瘤不生长、早转诊、ECOG PS为0分、低炎症状态、有照料者、依从性好等理想因素。对于老年
、有心脏
、肾脏或肺部并发症、中枢神经系统受累、自身免疫性疾病或神经系统疾病
、照料者支持不足的患者需谨慎考虑是否可以使用门诊CAR-T治疗⁶。

门诊CAR-T细胞治疗管理的关键考量因素包括：后勤支持、基础设施、医保报销规定
、护理和教育、监测技术
、患者和/或医生的偏好^7-9
。

尽管CD19 CAR-T疗法取得了巨大的成功，但仍有部分患者表现为对CAR-T耐药，其原因复杂，可能包括T细胞功能障碍、肿瘤微环境（TME）引起的免疫抑制、高肿瘤负荷和抗原逃逸等。其中抗原逃逸（靶抗原表达缺失或下调）是侵袭性B细胞恶性肿瘤患者耐药的主要机制¹⁰。理论上
，可以通过靶向两个抗原的双靶点CAR-T来克服与抗原丢失相关的CAR-T耐药性。双靶点CAR-T细胞策略包括共同给药、共转导
、串联CAR和双顺反子CAR，通过不同的生产过程和给药方式，旨在提高CAR-T细胞的疗效和安全性。双靶点CAR-T已在1期临床研究中展现出令人鼓舞的结果，但仍需进一步研究以优化这些疗法¹⁰。

CAR-T细胞疗法具有治愈R/R LBCL的潜力，但同时也有发生AEs的风险，因此在患者治疗路径中优化AEs管理至关重要，对于低风险患者探索以医院为基础的CAR-T门诊管理是可行和可耐受的
。此外
，开发双靶点CAR-T有望克服CAR-T耐药，也是未来的研究热点。

Carl June教授在会议总结时指出，除了开发新型CAR-T疗法，在现阶段，还需要探索更多途径以减少CAR-T制备的等待时间，以提高未来CAR-T治愈疗效
：1.减少培养的时间
；2. 尽早单采，探索全血采集，带来更多优质T细胞
；3. 提高自动化程度
；4.开发非病毒载体CAR-T；5.开发同种异体的通用型CAR-T等
。

CAR-T引领LBCL迈向治愈时代，未来可期……