5001拉斯维加斯

干细胞是一类具有多向分化潜能和自我更新能力的原始未分化细胞，有再生人体各种组织和器官的潜在功能。干细胞药物开发是生命科学的前沿研究领域。干细胞在不同重大疑难性疾病的治疗上开展了广泛的临床试验，在某些适应证上作为药物获得批准上市,有着广阔的产业化前景。

本文作者陆晓

、王兴如
、戚雪勇
、廖联明
、廉云飞
，原载于《中国药科大学学报》

干细胞是一类具有多向分化潜能和自我更新能力的原始未分化细胞，具有再生人体各种组织和器官的潜在功能。根据分化潜能和来源不同，可将干细胞大致分为成体干细胞（adult stem cells

，ASCs）
、胚胎干细胞（embryonic stem cells,ESCs）和诱导性多能干细胞(induced pluripotent stem cells,iPSC)。

全球干细胞研究无论是干细胞药物的上市数量
，还是各个阶段的临床研究均呈增加的趋势。由于间充质干细胞(mesenchymal stem cell,MSC）来源广泛
，扩增培养相对容易，有多向分化、免疫调节和组织修复等功能，而且可以直接异体使用，故真正意义上的干细胞药物开发大部分基于MSC进行研究。

1 全球干细胞产业研发进展

干细胞治疗一直是生命科学最受重视的前沿领域之一，近年来干细胞治疗研究发展迅速

，为组织器官修复与再生
、解决重大难治性疾病带来了希望
。目前全球每年有大量新增临床研究项目
，整体呈上升趋势。

截至2023年10月25日，用“stem cell”作为关键词,在ClinicalTrials.gov 网站检索到9988项登记注册的干细胞临床试验研究，主要分布在北美、欧洲和东亚等地区，全球干细胞临床研究呈现出明显的“一超多强”格局

。

按国家和地区统计，全球干细胞临床研究排名前3的国家或地区分别是美国(4614项）、欧洲（2410项）和中国（1219项）
，加拿大、韩国、日本等国家的临床研究也比较活跃。

随着干细胞基础科研与临床转化的突破，国际上干细胞产品的监管经验逐渐丰富
，至今已有10余个干细胞产品按照药品上市（表1)。适应证包括膝关节软骨缺损、移植物抗宿主病（GVHD）
、克罗恩病并发肛瘘、遗传性或获得性造血系统疾病、退行性关节炎和膝关节软骨损伤等疾病。在获批上市的干细胞药物中，一半以上是MSC治疗产品。

根据“ClinicalTrials.gov”数据库的检索结果，截至2023年3月底，有关iPSC的临床试验有137项（按注册号）。自2015年开始，iPSC相关临床试验数量有显著提升，于2018年达到峰值并有所回落
，到2022年临床试验数量再度增长
，为15个，2023年以来，已有6个iPSC相关临床试验注册
。

2 国内干细胞产业的研发进展

我国细胞治疗的监管思路几经变化，干细胞治疗经历了在“药品”和“医疗技术”两种监管归口之间转换的过程，阻碍了我国干细胞的发展进程
。

目前，我国现行的干细胞产品采用双轨制进行风险管理：（1）临床研究：以医疗机构为主体，实行干细胞临床研究机构和项目的双备案；(2)临床试验
：以上市销售为目的的干细胞产品
，则需向国家药品监督管理局药品审评中心申请注册临床试验

，申请时可将已获得的临床研究结果作为技术性申报资料提交用于支持药品评价，完成注册临床试验的探索性和确证性试验后，再提交上市申请。

近年来国家政府认识到细胞治疗产业的广阔应用前景

，将其纳人生物医药领域重点支持和发展的方向

。2019年4月，国家药品监督管理局启动中国药品监管科学行动计划，将细胞和基因治疗纳入监管科学研究的重点领域
。

2021年“干细胞研究与器官修复”被列为“十四五”国家重点研发计划首批启动重点专项任务。进人“十四五”时期以来，我国干细胞新药研发以全新的速度前进
。

截至2023年11月，根据CDE最新数据，我国干细胞新药临床试验申请(investigational new drugapplication,IND)获批共计69项,其中58项间充质干细胞、7项iPSC和4项胚胎干细胞
。

IND涉及适应证包括骨关节炎
、缺血性脑卒中
、移植物抗宿主病
、炎症性肠病、糖尿病足溃疡、克罗恩病并发肛瘘、特发性肺纤维化
、急性呼吸窘迫综合征、强直性脊柱炎

、烧伤、重度狼疮性肾炎和肿瘤等适应证
。目前国内尚无干细胞产品批准上市
。国内干细胞临床研究备案机构已达130多家，备案项目100多项。

参与临床研究的干细胞类型包括间充质干细胞（包括iPSC来源）、神经干细胞
、多能干细胞
、诱导分化细胞以及单能干细胞

，在各类免疫失调性疾病、组织退行性疾病、移植物排斥反应
、肝硬化和糖尿病等多种适应证开展临床研究
。

分别对干细胞国内IND获批项目的适应证
、细胞来源和获批研究单位的地区分布进行分析
，更全面了解国内干细胞药物的研发热点、临床开发方向和研发的优势地区，指导干细胞药物特别是间充质干细胞药物的开发。

间充质干细胞IND获批项目已采用的组织来源有脐带

、脂肪、骨髓和胎盘等，脐带来源占比最大

，达78%
；脂肪来源占9%
；骨髓来源占7%，其余为胎盘、羊膜、宫血和牙髓来源。

从干细胞IND获批适应证分布（图1)来看
，疾病类型分布占比排名前3位的分别为呼吸系统疾病（15项）
、骨关节系统疾病（12项）和免疫系统疾病（12项）

，分别占比为22%
、17%和17%

。

从干细胞IND获批项目的地区分布图（图2)可以看出
，前3位的地区分别为上海、北京和江苏，也意味着这3个地区的干细胞研究水平处于国内前列
。

MSC的生物活性及功能标志物的选择与确定需根据细胞的作用机制和适应证而定。MSC主要是通过表达或分泌各类因子、外泌体等发挥免疫调节、抗凋亡
、抗氧化和修复的作用。适应证主要有自身免疫性疾病、退行性疾病和损伤性疾病等
。

由MSC表达或分泌，并在疾病治疗中发挥作用的蛋白主要有免疫调节类蛋白（如TNFR1和IDO1）、抗凋亡类蛋白（如HGF、IGF-1、FGF2和VEGF）和修复类蛋白（如TGF-β等）。部分蛋白在免疫调节和修复方面均发挥重要的作用。

例如，MSC治疗卵巢早衰的研究表明，MSC通过分泌HGF
，IGF-1,FGF2和VEGF等生长因子，参与调节卵巢颗粒细胞生长、凋亡，抑制凋亡蛋白Bax的表达，提高抗凋亡蛋白Bcl-2的表达
，从而减少卵巢颗粒细胞的凋亡
，调节卵泡的生成，改善了卵巢的功能
。

人诱导多能干细胞来源的干细胞药物更多的是将多能干细胞分化为目的细胞进行替代治疗

，需要明确目的细胞的标志物并进行有效鉴定，使细胞达到一定纯度满足临床治疗的需要
。

干细胞药物的产业化还面临中规模化生产的问题
。当临床需要大剂量的各类细胞时，规模化工艺开发尤为重要

。诱导多能干细胞衍生的功能细胞可能是重要解决方案之一
。

例如，今年4月30日

，海军军医大学第二附属医院（上海长征医院）殷浩教授团队联合中国科学院分子细胞科学卓越创新中心程新教授团队
，在国际学术期刊《细胞发现》（Cell Discovery）在线发表了题为“Treating a type 2 diabetic patient with impaired pancreatic islet function by personalized endoderm stem cell-derived islet tissue”的研究成果。这是国际上首次利用诱导多能干细胞（iPS细胞/iPSC）来源的自体再生胰岛移植
，成功治愈胰岛功能严重受损糖尿病的病例报道。

总之，干细胞药物作为新兴的药物类型，是国家大力支持的新兴产业类型
，是药物产业转型和提升的重要一环，具有同步甚至领先世界的潜力。相信干细胞药物的产业化随着基础研究的深入，工业界研发人员的不懈努力
，在未来3~5年内会有干细胞药物的批准上市。