5001拉斯维加斯

过去几年间，免疫治疗在治疗癌症方面已经显示出巨大的潜力
，其中首屈一指的是CAR-T细胞疗法，这种技术在对抗侵袭性B细胞淋巴瘤时取得了显著的成功，甚至可以让一些患者得到长期缓解
。

然而，这种疗法也伴随着一些严重的副作用，甚至可能会危及生命。其中一个主要问题是“细胞因子释放综合征”（CRS）

，这种反应就像是免疫系统过度“激动”导致的风暴
，最终导致免疫细胞无差别地”攻击友军“
：这些于CAR-T细胞不仅攻击癌细胞
，还可能误伤正常细胞

，特别是那些在关键器官中的正常细胞
，这种非肿瘤毒性会带来非常严重的后果。

细胞因子释放综合征是CAR-T治疗常见的并发症之一

而且，CAR-T细胞在治疗实体瘤（例如肝癌
、胃癌）方面
，还没能像在血液癌症中那样取得成功。这主要是因为实体瘤的抗原呈现多样性
、免疫抑制性的肿瘤环境，这使得CAR-T细胞难以“找到”并进入实体瘤。

目前，CAR-T细胞的设计主要集中在传统的αβ T细胞上。然而，Vδ2-T细胞作为一种新兴的癌症免疫治疗工具
，显示出了很大的潜力。因为这种细胞相对容易制造和改造
，还可以在不同基因背景下使用。

本文将介绍了Vδ2-T细胞的生物学特性及其CAR-T细胞的设计思路
，并探讨Vδ2 CAR-T细胞作为新一代免疫疗法基础的潜力。

通过充分利用Vδ2 T细胞的特殊性
，5001拉斯维加斯可以发挥其最大作用

不熟悉免疫治疗的读者看到这可能会有许多疑问。到底什么是CAR-T细胞疗法？Vδ2-T细胞和γδ T细胞又是什么鬼？

别着急，接下来且听我娓娓道来

。首先，CAR-T细胞疗法是一种创新的癌症治疗方法
，可以利用基因工程来增强免疫系统的抗癌能力。具体来说
，5001拉斯维加斯会从病人的血液中提取T细胞，然后在实验室中对这些细胞进行基因改造
，加入一个称为CAR（Chimeric Antigen Receptor
，嵌合抗原受体）的特殊分子，使其能够识别并攻击癌细胞。改造后的T细胞会被人为大量扩增

，然后重新注入病人体内。这样
，这些“升级版”免疫细胞就能在体内寻找并摧毁癌细胞了。

CAR-T细胞疗法流程示意图

就像文章开头讲到的
，随着临床的应用人们渐渐发现这种疗法也存在着许多缺点。于是人们开始将目光转移向一种不依赖MHC分子* 就能识别和攻击病原体的γδ T细胞。由于不依赖于MHC分子的识别
，它们可以快速启动免疫反应，不需要经过长时间的激活和分化过程。γδ T细胞还可以释放多种细胞因子
，帮助协调和增强对感染和损伤的免疫应答。然而
，这么强大的细胞在外周血中占比仅约3%到5%，因此在自然状态下它们发挥的作用十分有限
。

*编者注：MHC（主要组织相容性复合体）分子是免疫系统中至关重要的蛋白质
，用于帮助免疫系统识别并攻击外来物质
，发挥着机体内免疫细胞识别敌我的重要作用
。

在γδ T细胞中，Vδ2-T细胞是一个重要的子群，这类细胞在外周血中占绝大多数。它们能够通过识别一种叫做磷酸抗原（pAg）的分子来被激活

。这些磷酸抗原由细菌和其他细胞产生，并通过影响胆固醇代谢路径中的内源性焦磷酸（IPP）来作用于Vδ2-T细胞
。Vδ2-T细胞就是通过识别这些磷酸抗原迅速应对感染或癌症的
。除此以外，Vδ2-T细胞不仅通过TCR* 识别抗原，还可以表达其他调节受体，这些受体在激活过程中发挥着重要作用。

*编者注：T细胞抗原受体(TCR)是可以赋予个体几乎是无限的抗原识别和应答能力的胚系基因
，能够保证个体在多变环境中能和外来抗原(病原体)发生有效的免疫应答。

那么，Vδ2-T细胞是如何在癌症免疫监视中扮演着重要角色的呢？

科学家在小鼠实验中发现
，缺少γδ T细胞的小鼠更容易得肿瘤。这表明γδ T细胞在防止肿瘤发展中起着保护作用。当这些细胞被移植到带有癌症的小鼠体内时，它们表现出了明显的治疗效果
。研究人员猜测

，γδ T细胞的保护作用可能涉及它们的TCR受体和NKG2D通路。

此外
，研究人员还发现Vδ2-T细胞往往能自发地迁移到肿瘤部位，并且在肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）中经常出现。研究统计表明，Vδ2-T细胞的数量与许多癌症的良好预后相关
。高水平的Vδ2-T细胞通常与一些急性白血病患者的较低癌症风险和更好的生存率有关。

提高CAR-T细胞效率的创新策略

这个过程大约只需要两周，然后5001拉斯维加斯就能生成大量具有强大抗肿瘤活性的Vδ2 T细胞。更详细的研究还发现
，结合其他细胞因子（如IL15和IL21）或使用氟氯喹与IL2
，可以进一步增强这些细胞的抗肿瘤效果。尽管如此
，扩增的成功率可能会因供体之间的差异而有所不同，这意味着选择最佳供体至关重要。

然而

，尽管5001拉斯维加斯掌握了应用Vδ2 T细胞的CAR-T细胞疗法的机制和大量扩增的办法，在临床实际应用时5001拉斯维加斯又遇到了一系列的挑战

。

CAR-T细胞在治疗血液癌症时表现出色
，但其对实体肿瘤的疗效却受到肿瘤微环境的限制。这很大程度是因为肿瘤细胞周围的致密细胞外基质（ECM）和癌症相关成纤维细胞（CAF）产生的屏障阻碍了CAR-T细胞的渗透，这使它们难以进入肿瘤内部
。这些屏障不仅限制了CAR-T细胞的渗透，还会通过释放化学信号干扰它们的功能和招募
。

Vδ2 CAR-T 细胞策略与常规 CAR-T 细胞的比较

研究发现
，工程化的CAR-T细胞如果能重新表达肝素酶，可以更好地穿透这些屏障
，从而在小鼠模型中显示出更高的抗肿瘤效果。此外，抗CTLA4抗体可以增强T细胞的运动性
，进一步促进Vδ2 CAR-T细胞在肿瘤中的分布和活性。

为了进一步改善疗效
，研究者们正在探索各种给药方式和生物材料递送系统，以便更有效地将CAR-T细胞送入肿瘤部位。例如，有人提出将CAR-T细胞与刺激免疫反应的药物结合在一起，通过植入体内的生物材料逐步释放
，这种方法在临床前模型中显示出更好的抗肿瘤效果
，并有可能减少复发风险


。

放疗和化疗仍然是临床上处理肿瘤的标准方法

CAR-T细胞治疗还可以与传统的标准治疗联合应用
。目前临床上放射治疗依然是治疗实体肿瘤的主要方法
，它不仅直接杀死癌细胞
，还能够激活强效的抗肿瘤免疫反应。最近的研究表明，将放射治疗与NKG2D-CAR-T细胞（即经过特殊设计的免疫细胞）联合使用，能够产生协同效果
。在前临床模型中，这种组合能够更有效地引导CAR-T细胞进入肿瘤部位，并增强它们的杀伤力
，从而提供更长时间的抗肿瘤保护
。类似的好处也在化疗中得到了验证，化疗不仅促进了γδ T细胞快速渗透到肿瘤内部，还显著增加了肿瘤细胞的死亡率。

NKG2D是一个极具潜力的CAR-T和CAR-NK靶点

最后
，还记得文章最开始5001拉斯维加斯提到的CAR-T细胞疗法最大的副作用 -- “细胞因子释放综合征”（CRS）吗？其实对于肿瘤细胞，5001拉斯维加斯还能杀伤地更彻底一些。最近，研究学者们还发现了免疫检查点蛋白在肿瘤耐受和T细胞衰竭中的作用。简单来说，免疫检查点就像是细胞上的“刹车”
，可以防止免疫系统过度反应。免疫检查点抑制剂（ICI）就是专门“松开刹车”的药物，让免疫系统更有力地攻击癌细胞
。有研究者提出
，通过将ICI与CAR-T细胞疗法结合使用，让Vδ2 CAR-T细胞分泌针对PDL1或PD1等免疫检查点的抗体，这样就可以同时攻击癌细胞和免疫检查点，以此来提高抗肿瘤疗效。

临床前期的结果显示，这个做法的临床改善率非常可观！

上表为正在招募的结合ICI与自体CAR-T细胞的人体临床试验

总的来说，近年来癌症免疫治疗的迅速发展已经显著改变了多种癌症的治疗方式。Vδ2-T细胞凭借其独特的抗肿瘤特性，为癌症免疫治疗带来了令人期待的前景。此前的临床试验已经表明，自体Vδ2-T细胞疗法在患者中具有良好的耐受性，并能够引发抗肿瘤免疫反应
。

当前正在进行的临床试验还将进一步评估CAR工程化的Vδ2-T细胞的疗效
，这些研究结果将对癌症免疫治疗的未来产生深远影响
，可能为实体肿瘤的治疗开辟全新的途径
！