2023年1月3日，来自西班牙奥维耶多大学肿瘤研究所和法国巴黎大学的科学家在Cell杂志发表题为“Hallmarks of aging: An expanding universe”的综述，该综述在之前的基础上首次创造性的提出了衰老的十二个标志 ，对理解衰老的发生、发展以及如何干预衰老过程意义巨大。具体如下：
细胞衰老，作为生物体老化的显著标志 ，是细胞对急性或慢性损伤的一种应激反应 。在人类体内 ，衰老细胞以不同速度在多种组织中累积 ，特别是在成纤维细胞、内皮细胞和免疫细胞中表现突出 。年轻（<35岁）与年老（>65岁）健康个体间，衰老细胞的积累速度可相差2-20倍。值得注意的是，即便是在大脑、心脏等分裂缓慢或停止分裂的组织中 ，也可观察到衰老细胞的存在 。衰老细胞的局部或组织特异性积聚与多种疾病的发生发展紧密相关 。
随着年龄的增长 ，哺乳动物体内的干细胞逐渐失去再生能力 ，这一现象被称为干细胞耗竭 。干细胞耗竭直接导致组织修复和维持功能的下降，与肌肉减少症、骨质疏松症及神经退行性疾病等多种衰老相关疾病密切相关 。干细胞耗竭的根源既包括细胞内在的变化，如端粒缩短、DNA损伤积累、表观遗传改变及蛋白质稳态失衡 ，也涉及外部微环境的恶化 ，如营养供应减少、炎症信号增强及细胞间通讯异常 。这些因素的综合作用，加速了干细胞功能的衰退，进而促进了机体的老化过程。
“炎性衰老”这一概念揭示了衰老过程中伴随的低度慢性炎症状态。这种慢性炎症并非由外源性病原体感染引起，而是源于细胞损伤 、代谢紊乱及衰老细胞的积累等内源性因素 。炎症信号通路的持续激活进一步加剧了蛋白质损伤 、DNA损伤及细胞功能障碍 ，从而加速了衰老进程。慢性炎症与心血管疾病、糖尿病、关节炎等多种衰老相关疾病的发生发展紧密相连 ，成为衰老研究中的重要靶点 。
基因组的完整性和稳定性是维持细胞正常功能的基础。外源性（如化学、物理、生物因素）和内源性因素（如DNA复制错误 、染色体分离缺陷 、氧化应激等）不断威胁着基因组的稳定。这些因素导致的遗传病变，如点突变、缺失、易位等 ，随年龄增长逐渐累积 ，加剧了细胞的老化。尽管生物体进化出了一系列DNA修复和维持机制，但这些机制的功能随年龄增长而逐渐减弱，无法完全抵御基因组损伤的累积。
端粒作为染色体末端的特殊结构，在维持基因组稳定中发挥着关键作用 。由于复制型DNA聚合酶无法完全复制端粒区域 ，端粒在细胞分裂过程中逐渐缩短。端粒损耗导致基因组不稳定，最终引发细胞凋亡或衰老。虽然端粒酶具有延长端粒的活性，但大多数哺乳动物体细胞不表达端粒酶 ，导致端粒序列逐渐被侵蚀。端粒损耗不仅与多种年龄相关疾病的发生有关 ，还限制了恶性细胞的复制 ，具有一定的抗癌作用。
表观遗传变化，包括DNA甲基化模式改变 、组蛋白翻译后修饰异常等，影响着基因的表达和其他细胞过程。这些变化随年龄增长而累积 ，导致多种与年龄相关的人类病理学发展，如癌症、神经变性、代谢综合征等。大量的酶系统参与表观遗传模式的维持，但其功能随年龄增长而逐渐减弱 ，加剧了表观遗传改变的累积。
蛋白质稳态是维持细胞正常功能的关键 。随年龄增长，错误翻译 、错误折叠或不完整蛋白质的产生增加 ，破坏了细胞内的蛋白质稳态。核糖体蛋白的遗传操作、蛋白质翻译延伸的减缓、氧化损伤的累积以及伴侣蛋白功能的下降等因素，共同导致了蛋白质稳态网络的崩溃 。这一崩溃进一步加剧了细胞的老化过程。
大自噬（自噬）是细胞质内物质被隔离在双膜囊泡中，并与溶酶体融合以消化管腔内容物的过程 。自噬不仅参与蛋白质稳态的维持，还影响非蛋白质大分子和整个细胞器的更新。与年龄相关的自噬下降导致细胞器更新减少，成为衰老的新标志 。自噬相关基因的表达随年龄增长而下降，自噬的遗传抑制则加速了模式生物的衰老过程。相反，刺激自噬流可延长模式生物的健康寿命和寿命。
营养感应网络是细胞活性的中心调节因子 ，涉及自噬 、mRNA和核糖体生物合成、蛋白质合成等多个方面。随年龄增长 ，营养感应网络成分内的基因活性降低，导致细胞对营养和压力状态的响应失衡。这种失衡加剧了细胞的老化过程。FOXO3转录因子和编码营养感应网络成分的遗传变异与人类长寿有关，揭示了营养感应在衰老调控中的重要作用 。
线粒体是细胞的动力源，但同时也是炎症的潜在诱因。随年龄增长，线粒体功能出现障碍，包括线粒体DNA突变积累 、蛋白质稳态缺陷等 。这些因素导致活性氧的产生增强，可能引发线粒体膜的高度通透性，从而导致炎症和细胞死亡 。线粒体的进行性退化是衰老表型的重要特征之一。
细胞间通讯在维持组织和器官稳态中起着关键作用。随年龄增长，细胞间通讯的方式和效率发生变化 ，包括外泌体成分改变 、细胞表面受体和配体表达变化等。这些变化导致细胞间信息传递不准确或不及时，影响了细胞的协同工作 ，进而促进了衰老进程。衰老细胞分泌的促炎细胞因子和蛋白酶破坏了细胞外基质 ，影响了周围细胞的功能。
肠道微生物组在营养代谢、免疫系统调节等方面发挥着重要作用。随年龄增长，肠道微生物的组成和功能发生变化，有益菌减少，有害菌增多，导致微生物群落的多样性下降。这种失调影响了肠道屏障功能、营养吸收和代谢平衡 ，进而影响了整体健康和衰老进程。肠道微生物组的变化可能导致慢性炎症的增加和代谢紊乱 ，成为衰老研究中的新热点 。
在探索衰老机制的同时，科学家们也在积极寻找抗衰老的有效策略，其中干细胞抗衰老成为再生医学领域的前沿热点 。基于干细胞具有自我更新和多向分化的潜能，科学家们尝试通过补充外源性干细胞或激活内源性干细胞来逆转或延缓干细胞耗竭，从而恢复组织的再生能力和功能。这一策略在动物模型实验和临床研究中已展现出一定的抗衰老效果，如改善肌肉力量、增加骨密度、提高认知能力等。未来，随着干细胞技术的不断发展和完善，干细胞抗衰老有望成为延缓衰老 、治疗衰老相关疾病的重要手段。
写在最后
衰老是一个复杂而多维的过程，涉及细胞、组织、器官等多个层面的变化。科学家们通过深入研究衰老的十二个标志 ，不仅揭示了衰老的本质和机制 ，也为抗衰老策略的开发提供了理论基础和实验依据。未来，随着对衰老机制的进一步揭示和抗衰老技术的不断创新 ，5001拉斯维加斯有望找到更加有效、安全的抗衰老方法，让人类拥有更健康 、更长寿的未来。
